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體細(xì)胞庫儲(chǔ)存及管理 hPSCs向HSCs和RBC定向分化 MSCs 及其囊泡血液/腫瘤靶向免疫治療基因編輯免疫細(xì)胞

建立并完善
體細(xì)胞庫儲(chǔ)存及其標(biāo)準(zhǔn)化管理體系

研究內(nèi)容

建立如免疫細(xì)胞等體細(xì)胞的穩(wěn)定高效的培養(yǎng)體系；獲得足量且質(zhì)量均一的可供科研研究以及臨床使用的細(xì)胞；研究探索更高效的凍存體系；研究經(jīng)體外編輯、擴(kuò)增凍存后除細(xì)胞活率和表面標(biāo)志物之外的生物學(xué)效力的變化，探索影響細(xì)胞功能變化的關(guān)鍵蛋白或因子；優(yōu)化相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)化管理體系。

實(shí)施計(jì)劃與預(yù)期目標(biāo)

以體細(xì)胞庫的建立為基礎(chǔ)，將以細(xì)胞技術(shù)向臨床應(yīng)用和創(chuàng)新藥物轉(zhuǎn)化為研究方向，重點(diǎn)開展人成體干細(xì)胞、誘導(dǎo)多能干細(xì)胞以及基因編輯免疫細(xì)胞領(lǐng)域的創(chuàng)新技術(shù)開發(fā)，建立標(biāo)準(zhǔn)化管理體系。預(yù)計(jì)發(fā)明更加穩(wěn)定高效質(zhì)量均一的凍存和培養(yǎng)體系以及細(xì)胞功能檢測的標(biāo)準(zhǔn)，為體細(xì)胞的基因編輯以及擴(kuò)增提供質(zhì)量均一的原材料，更高效穩(wěn)定的存儲(chǔ)遺傳資源并由此衍生出 2-3 項(xiàng)發(fā)明專利。

開展體外誘導(dǎo)
hPSCs/iPSCs定向分化為造血干細(xì)胞及紅細(xì)胞

開發(fā) hPSCs 或 iPSCs 向 HSCs 的分化具有諸多優(yōu)勢

hPSCs/iPSCs 來源廣泛，可持續(xù)；從病人來源的 iPSC 編輯矯正。但其制備標(biāo)準(zhǔn)及其 hPSCs分化來源的紅系祖細(xì)胞脫核效率非常低，難以產(chǎn)生足夠的成熟紅細(xì)胞。

研究內(nèi)容

提高 hPSCs/iPSCs 向 HSCs 和紅細(xì)胞的分化率、均一穩(wěn)定性；提高紅系祖細(xì)胞脫核率，規(guī)模化生產(chǎn)成熟紅細(xì)胞；提高紅細(xì)胞的靶向性并攜帶藥物進(jìn)行全身治療。

實(shí)施計(jì)劃及預(yù)期目標(biāo)

通過實(shí)驗(yàn)優(yōu)化 hPSCs/iPSCs 向 HSCs 和紅細(xì)胞分化的培養(yǎng)體系，以期獲得大量均一穩(wěn)定的 HSCs，提高血液病治療療效；通過實(shí)驗(yàn)優(yōu)化紅細(xì)胞培養(yǎng)體系，以期獲得大量成熟的紅細(xì)胞，并提高紅細(xì)胞靶向性，為臨床解決血液不足問題及提高藥物療效。

開展MSCs
及其囊泡的制備標(biāo)準(zhǔn)及
其轉(zhuǎn)化應(yīng)用研究

MSCs 及其細(xì)胞外囊泡對(duì)多種疾病有治療作用，但其制備標(biāo)準(zhǔn)化和作用機(jī)制及臨床應(yīng)用尚待進(jìn)一步研究。

研究內(nèi)容

不同來源（骨髓、臍帶、臍血等）MSCs 制備及鑒定研究，包括體外擴(kuò)增培養(yǎng)，生物學(xué)特性、分化潛能和功能鑒定；不同來源 MSCs的臨床應(yīng)用研究。應(yīng)用研究主要選擇血液系統(tǒng)疾病（如輔助造血重建），自身免疫性疾病（如系統(tǒng)性紅斑狼瘡），內(nèi)分泌疾?。ㄈ缣悄虿∽悖?，其他系統(tǒng)疾?。ㄈ绺斡不┑取１緦?shí)驗(yàn)室著力于 MSCs 及其囊泡的基礎(chǔ)及臨床研究，包括制備方法的優(yōu)化、鑒定、作用機(jī)制、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床應(yīng)用研究。

實(shí)施計(jì)劃及預(yù)期目標(biāo)

通過實(shí)驗(yàn)優(yōu)化不同來源（骨髓、臍帶、臍血等）MSCs 的擴(kuò)增培養(yǎng)體系，獲得最理想的 MSCs 細(xì)胞來源、制備方法，進(jìn)而制定 MSCs 標(biāo)準(zhǔn)化制備流程。優(yōu)化規(guī)模制備 MSCs 及其囊泡的方法，制定標(biāo)準(zhǔn)化工藝流程。通過實(shí)驗(yàn)研究其安全性及有效性，并研究闡明相關(guān)作用機(jī)制。分別以自身免疫相關(guān)性血液病等疾病為臨床干預(yù)治療對(duì)象，開展 MSC 及其囊泡系列臨床應(yīng)用研究，評(píng)估其安全性及有效性，并基于此制定 MSCs 及其囊泡相關(guān)臨床應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)、應(yīng)用指南或共識(shí)。

開展血液/腫瘤靶向免疫治療
新靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)及相關(guān)基礎(chǔ)研究

腫瘤標(biāo)記物及靶點(diǎn)干預(yù)在腫瘤的診斷，靶向治療及預(yù)后評(píng)估方面發(fā)揮了非常重要的臨床意義。如何進(jìn)一步篩選進(jìn)而挖掘血液/腫瘤相關(guān)細(xì)胞及分子標(biāo)記物，并以此為基礎(chǔ)，研究這些標(biāo)記物或靶點(diǎn)對(duì)血液/腫瘤的診斷、靶向治療及預(yù)后評(píng)估具有非常重要的臨床意義。

研究內(nèi)容

血液/腫瘤微環(huán)境與血液/腫瘤發(fā)生及其機(jī)制；血液/腫瘤表觀遺傳學(xué)研究（包括小分子 RNA、LncRNA、cirRNA, DNA 及 RNA 甲基化、乙酰化等）；復(fù)發(fā)/難治的血液/腫瘤分子及免疫學(xué)機(jī)制研究。

實(shí)施計(jì)劃及預(yù)期目標(biāo)

通過單細(xì)胞測序、蛋白質(zhì)組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)以及代謝組學(xué)等多組學(xué)研究，篩選復(fù)發(fā)難治血液/腫瘤相關(guān)的新型生物標(biāo)記物及診療新靶點(diǎn)，并從機(jī)制上研究這些新靶點(diǎn)分子及細(xì)胞亞群在血液/腫瘤中的水平、功能表型、作用機(jī)制及臨床相關(guān)性。利用分子生物學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)等技術(shù)，進(jìn)行小分子或抗體靶向治療干預(yù)研究，為血液/腫瘤精準(zhǔn)診斷、治療及預(yù)后評(píng)估提供新的標(biāo)記物及干預(yù)靶點(diǎn)，也為 CAR-T 等提供潛在應(yīng)用靶點(diǎn)。

開展基因編輯免疫細(xì)胞
及其技術(shù)創(chuàng)新和應(yīng)用轉(zhuǎn)化研究

隨著全球 CAR-T 用于臨床治療血液腫瘤患者的例數(shù)逐漸增多，循證醫(yī)學(xué)臨床研究的數(shù)據(jù)也提示 CAR-T 治療腫瘤存在的一系列問題，包括CAR-T 制作失敗、靶分子丟失、容易復(fù)發(fā)等問題。

研究內(nèi)容

臨床大量樣本進(jìn)一步驗(yàn)證新型靶點(diǎn)作為腫瘤新型分子標(biāo)記物及治療靶點(diǎn)的可能性：通過對(duì)臨床各種類型腫瘤患者大樣本量的檢測和分析，進(jìn)一步驗(yàn)證新靶點(diǎn)與腫瘤種類、分型分期及危險(xiǎn)度分層、尤其是復(fù)發(fā)耐藥或治療抵抗之間的相關(guān)性，確認(rèn)新靶點(diǎn)作為腫瘤新型分子標(biāo)記物的可行性和臨床價(jià)值，為免疫治療新靶點(diǎn)的確立提供充分的臨床證據(jù)；新靶點(diǎn)或改良后經(jīng)典靶點(diǎn) CAR-T 的制作：采用基因工程修飾技術(shù)，制備針對(duì)新型靶點(diǎn)的 CAR-T，或?qū)εR床正在使用的經(jīng)典 CAR-T 進(jìn)行 CAR結(jié)構(gòu)或體外制作技術(shù)的改良或革新，然后通過體外殺傷腫瘤細(xì)胞功能試驗(yàn)和小鼠人源化血液腫瘤動(dòng)物模型體內(nèi)試驗(yàn)，驗(yàn)證新型或改良后的CAR-T 治療相應(yīng)腫瘤或相關(guān)疾病的安全性和療效。進(jìn)而注冊新藥臨床試驗(yàn)，向臨床轉(zhuǎn)化。

實(shí)施計(jì)劃與預(yù)期目標(biāo)

研制針對(duì)復(fù)發(fā)難治血液腫瘤抗原新靶點(diǎn)的CAR-T 及雙特異性抗體，并向臨床轉(zhuǎn)化。尋找和驗(yàn)證新的分子靶向藥物和化療組方，制定各類常見復(fù)發(fā)難治血液腫瘤的臨床診療路徑，建成省內(nèi)首個(gè)“復(fù)發(fā)難治血液腫瘤精準(zhǔn)診療研究中心”。